お薬と食品や健康食品との相互作用について

●はじめに

セルフメデケーション(自らの健康は自分で維持管理していくこと)の普及により、従来では通常の食事と医薬品の関係だけに注意をしていれば良かったのですが、最近では街中に氾濫している健康食品・各種ビタミン剤・サプリメント・その他関連類似食品との相互作用を考慮せざるをえなくなりました。

そのような健康食品の成分量がピンからキリまで存在する為に医薬品との相互作用を臨床的に証拠として示す事は困難なのが現状です。また生薬(薬用植物)を主体とする各種商品と医薬品との相互作用も同様な事が言えます。なぜなら、自然環境で成育されたモノが原料ですから規格の不統一や異物混入などスクリーニング条件が揃わないのです。

最近では、花粉症を予防するお米の登場など、医薬品と食品との境界がクリアだったものが、両者の人に及ぼす影響が今後ますます複雑になってくる可能性も出て来てきました。

これとは逆に、医薬品の副作用防止やその主目的に付随して体内の必要な成分が不足してしまう事を補うような健康食品・ビタミン類も多くありますので、このような場合にはお薬と一緒に最適な健康食品を積極的に摂取したほうがよいでしょう。

現在、国内外において、多くの相互作用に関する試験研究が進行中だそうで、薬剤師としても常に新しい情報を収集し、国民の皆様の健康維持にお役に立ちたいと思っております。

お薬が体の中でどのように変化して、最後にはどのようにして体の外へ出ていくのかという過程で何んらかの問題が生じた時に、本来の目的ではない有害な症状(相互作用)が起きます。

厳密に言いますと食品を含めてすべてのお口から入るモノは、お薬との相互作用が0%だなんて事はないのかもしれませんが、お薬を作っている医薬品メーカーさんはその事も考慮して注意文書を作成したり、非常に苦労して世の中に薬に立つ「医薬品」を創製して臨床上問題とならない優秀な「医薬品」を世の中に出しているといってもよいでしょう。

現実には、量的なことで必ずしも問題なかったり(薬物代謝酵素の阻害誘導は量的にも様々に変化しますし)、あるいは人間の個体差・人種間の個体差などもありコレだから必ずコウなるというものではありません。また、併用しても医師・薬剤師の管理下であれば使用法の工夫により問題とならないもの(対処可)も多くあります。わずかな症例報告や実験上相互に悪影響を及ぼす例を含めて相互作用の一例を大まかに以下のような表にして作成してみました。


食品・健康食品・ミネラル・生薬
併用した医薬品
相互作用の内容
ビタミンA テトラサイクリン系抗生剤 お薬による頭痛が増強(頭蓋内圧の亢進による)
ワルファリン(血栓予防) ワルファリンの作用増強
パクリタキセル(注射のみ販売) 薬剤の副作用増強、骨髄抑制
エトレチナート(角化症治療) ビタミンA過剰症
ビタミンC アセタゾラミド(緑内障治療他) 腎・尿路結石
メシル酸デフェロキサミン 心機能低下
ジエチルスチルベストール・エストロゲン 薬剤(血中エストロゲン濃度)の上昇
ビタミンD アルファカルシドール 高カルシウム血症
ジゴキシン 薬剤の副作用増強
コエンザイムQ10 ワルファリン(血栓予防) 薬剤の薬効減弱、血栓形成
ビタミンK ワルファリン(血栓予防) 薬剤の薬効減弱、血栓形成
抗酸化物質
(ビタミンE・C・βカロチン・セレニウム)
シンバスタチン(高脂血症治療) 薬剤の薬効減弱
カモミール(ハーブ) ワルファリン(血栓予防) 薬剤の薬効減弱
エキナセア 蛋白同化ステロイド
アミオダロン(不整脈薬)
メソトレキセート(免疫抑制・抗リウマチ剤)
ケトコナゾール(真菌治療)
肝臓障害
シクロスポリン(免疫抑制薬) 免疫抑制作用減弱
プレドニゾロン 免疫抑制作用減弱
ミダゾラム(睡眠薬) 血中濃度の上昇
ウコン ワルファリン(血栓予防) 薬の作用が強く出る(出血傾向)
エゾウコギ ジゴキシン

ジギタリス中毒(その他多くの薬用植物にはジゴキシン様物質を含有し、ジゴキシン血清中濃度の上昇)

ジゴキシンはP糖蛋白質により輸送される基質であり、腎尿細管刷子縁膜においてP糖蛋白質を介して分泌されること、臨床上重要なキニジン、ベラパミルとの相互作用はP糖蛋白質の阻害に起因することが解明されている。

ワルファリン(血栓予防) 薬の作用が強く出る(出血傾向)
カート茶 アモキシシリン(抗生剤) 抗菌作用減弱
カバKava アルプラゾラム(抗不安薬)
他の睡眠薬・抗精神薬(中枢神経抑制薬)
眠気などの副作用出現、薬の作用が強く出る可能性(相加的)
ノコギリヤシ 鉄化合物製剤 増血作用の減弱
前立腺肥大治療薬
女性ホルモン・経口避妊薬
薬の作用が強く出る可能性
バレリアン 鉄化合物製剤 増血作用の減弱
バルビタール系薬剤(睡眠薬・抗けいれん) 薬の作用が強く出る(睡眠時間の延長)
フィーバーフュー アスピリン 出血傾向
鉄化合物製剤 増血作用の減弱
ワルファリン(血栓予防) 薬の作用が強く出る(出血傾向)
クロレラ・ケール・青汁 ワルファリン(血栓予防) ワルファリンの作用減弱(抗血液凝固作用の低下)

納豆・ブロッコリー・パセリ・ホウレン草・シュンギク・レタスなど緑色野菜の多量摂取

卵黄・魚脂・肝(キモ)・植物油なども同様

ワルファリン(血栓予防) ワルファリンの作用減弱(抗血液凝固作用の低下)
ガルシニア・カンボジア アスピリン 出血傾向
高麗ニンジンGinseng 副腎皮質ホルモン(ステロイドホルモン)(膠原病・喘息治療など) 薬の作用が強く出る可能性
ワルファリン・アスピリン(血栓予防) 薬の作用が強く出る可能性
フロセミド(利尿・高圧剤) 利尿作用の減弱

セント・ジョーンズ・ワートSJW
(西洋オトギリ草)

セントジョーンズワートSJWは、併用薬物の血中濃度を低下させる場合が多く、肝臓でMRP2の過剰発現をもたらすことも分かっております。

インジナビル・サキナビル(抗HIV)
ワルファリン・シクロスポリン・タクロリムス・経口避妊薬・抗てんかん薬・抗不整脈薬・抗悪性腫瘍薬など多岐にわたる
薬効の減弱
(小腸上皮細胞内のCYP3A4及びMRPが誘導される為)
テオフィリン・アミノフィリン(気管支拡張)(CYP1A2の基質)
オメプラゾール(消化性潰瘍治療・プロトンポンプ阻害)

薬効の減弱
(CYP1A2・CYP2A19及びMRPが誘導される為)

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MAO阻害薬(抗うつ薬の一種) 薬の作用が強く出る可能性
SSRI(抗うつ薬の一種) 薬の作用が強く出る可能性
ピロキシカム(鎮痛剤)
テトラサイクリン(抗生剤)
光過敏症が起こる可能性
シンバスタチン(高脂血症治療) 薬剤の薬効減弱

ニンニクエキスGarlic

サキナビル(抗HIV) 薬剤の薬効減弱(血中濃度低下)
ワルファリン(血栓予防) 薬の作用が強く出る(通常の食事程度では心配ない)
ショウガGinger ワルファリン(血栓予防) 薬の作用が強く出る(通常の食事程度では心配ない)
サイリウムPsyllium(オオバコ種子の外皮で粘着性があり、便秘・整腸・コレステロール排泄作用がある。) 炭酸リチウム(躁病治療) 薬剤の薬効減弱
イチョウ葉エキスGBE

カルシウム拮抗薬(高血圧治療)
(CYP3A4の基質)

薬の作用が強く出る(血中濃度上昇)可能性
サイアザイド系利尿降圧剤 薬剤の薬効減弱(血圧上昇)

グレープフルーツジュース
GFJ
(詳細:グレープフルーツの果肉部分に存在する分画フラノクマリン物質のうち3種(GFT-1・T-2、T-4)は、特にCYP3A4阻害作用が強い。これは実の袋や皮・種には存在しない。
ピンク色グレープフルーツ(ルビータイプ)はホワイトタイプに比べてフラノクマリン含有量が少ない。
バレンシアオレンジ・レモン・カボス・温州みかんにはフラノクマリンはほとんど含有せず。スィーティ・ポメロ(ブンタン)・サワーオレンジ(ダイダイ含む)はグレープフルーツ同様CYP3A4阻害作用あり。

ところで、グレープフルーツジュースGFJをそんなに多くの量を日本人が(例えば朝食に)摂取するでしょうか?(米国人は習慣的に飲むのかな?)多少のGFJを摂ったからといって臨床上問題となり今までに事件が起きた例はありません。
ここで注意するべき事は、CYP3A4阻害作用を持つ代表的な食品としての位置付けだと筆者は考えております。

カルシウム拮抗薬(高血圧治療)
(CYP3A4の基質)
但し、すべてのカルシウム拮抗薬が問題となるわけではないので薬剤師へお問い合せ下さい。

薬の作用が強く出る→過度の血圧低下(血中濃度上昇)
(消化管粘膜上で、CYP3A4及びP-糖蛋白を阻害しカルシウム拮抗薬の血中濃度上昇)

注意:フラノクマリン誘導体は、セリ科植物(セリ・パセリなど)うや生薬(ビャクシ・キョウカツ・ボウフウ・ハマウドなど)、クワ科植物(イチジクなど)にも含まれているので、グレープフルーツジュース同様の注意が必要

トリアゾラム・ミダゾラム(睡眠薬)
カルバマゼピン・ゾニサミド(抗てんかん薬)
シンバスタチン・アルトバスタチン(抗脂血症薬)
シクロスポリン・タクロリムス(免疫抑制剤)
タモキシフェン(抗癌剤)

薬の作用が強く出る(主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される為)

参考:プラバスタチン・ピタバスタチンは問題となる影響ない
カルバマゼピンは、CYP3A4代謝後、CYP3A4の誘導作用をもつ
フルバスタチンは、主としてCYP2C9が関与している

イミプタミン・アミトリプチリン(抗うつ薬) 薬の作用が強く出る(主に肝薬物代謝酵素CYP2D6で代謝し、CYP1A2,CYP3A4,CYP2C19も関与)
エリスロマイシン・ジョサマイシン(抗生剤) 薬の作用が強く出る(薬物代謝酵素CYP3Aで代謝するが、複合体形成によりCYP3A阻害作用もある為、薬物間の相互作用も多い)
塩酸アミオダロン(不整脈治療) 薬の作用が強く出る可能性(主として肝代謝酵素CYP3A4で代謝され、半減期が長い(13.4時間)ことから、本剤中止後の他薬剤にも注意)
ピモジド製剤(総合失調症) 薬の作用が強く出る、血中濃度上昇(肝薬物代謝酵素CYP3A4で代謝、CYP2D6・CYP1A2も関与)

メチルプレドニゾロン・デキサメタゾン(副腎皮質ホルモン剤)(膠原病他)

その他多くの薬剤が関連

薬の作用が強く出る可能性(主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される為)

デキサメタゾンは、薬物代謝酵素CYP3A4で代謝された後、CYP3A4の誘導作用をもつ)

 

紅茶・コーヒー・濃い緑茶

カフェインについては、大量のコーヒー(200〜400mg)で眼圧2mmHg上昇。(コーヒー1杯85mg、紅茶50mg、コーラ360ml中に50mg含有)

参考:嗜好飲料中のタンニン,カフェイン含有量

テオフリン・アミノフィリン(気管支拡張) 薬の作用が強く出る
リチウム(炭酸リチウム) 薬剤の薬効減弱
ジアゼパム 薬剤の薬効減弱
各種緑内障治療薬

薬剤の薬効減弱

参考:長時間の散瞳(映画・近業)、喫煙・うつ伏せ体位・大量の水は眼圧上昇に注意

牛乳などCa・Fe・Mg・Al・Znなどを含む食品 テトラサイクリン・セファレキシン 薬剤の薬効減弱(難溶性複合体キレート形成に伴う薬剤の消化管吸収の低下による)
抗真菌薬
ニューキノロン剤(抗生剤の一種)
リセドロン酸又はアレンドロン酸ナトリウム水和物
カルシウム ジゴキシン(強心剤) ジギタリス中毒
Fe(鉄) セフジニル 薬剤の薬効減弱(難溶性複合体キレート形成に伴う薬剤の消化管吸収の低下による)
ペニシラミン
アルコール 他種薬剤と相互作用あり
喫煙

他種薬剤と相互作用あり(テオフィリン・フェナセチン・プロプラノロール・カフェイン等)

喫煙により肝薬物代謝酵素が誘導され薬剤の血中濃度低下する。
特にCYP1A1とCYP1A2が誘導される。
(CYP2B6・CYP2E1も誘導されるが、CYP2D6は誘導されないのでこの分子種に関連する薬剤は影響ない。)

特定保健用食品各種 同様目的薬剤 薬の作用が強く出る可能性
各種の生薬エキス(ソボク、ダイオウ、ゴミシ、キョウカツ、ビャクシ)* 多種薬剤 CYP3A4を阻害するので、この分子種に関連する薬剤に注意
各種の生薬エキス(オウバク、オウレン、ボウイ、ソボク、ダイオウ)* 多種薬剤

CYP2D6を阻害するので、この分子種に関連する薬剤に注意

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* ヒト肝ミクロソームを用いて漢方薬の成分である生薬エキス83種を調べた結果で、阻害活性の強いベスト5
(富山医科薬科大学和漢薬研究所・渡部烈、門田重利と三菱化学安全科学研究所による)

おわりに●

このように意外なところにお薬と食品(生薬含む)との相互作用が存在しております。必要以上に神経質になる事はありませんが、臨床上問題とならなくても、服用中様々な食生活の変化により体調の変化が起きた時にその根拠をあらかじめ知っておくのは有意義な事です。また、予め副作用が起こらないようにする事はもちろんです。

その他、新しく発売される特定保健用食品などについても、医薬品との相互作用を考慮しながら、かかりつけの薬剤師さんへ気軽に質問されるとよいでしょう。また今回は、薬と薬の相互作用については膨大な情報量となる為、言及を避けました。

日本人は、ブームに流されやすいことがあるようです。確かな情報をお薬の専門である身近な薬剤師さんを活用し、患者さんとしても医師・薬剤師をはじめとする医療関係者と良好な関係を持つ事がひいては健康な生活を取り戻す事になるのかもしれませんね。


参考  
 

話は少し難しくなりますが、相互作用で臨床上問題となるものは、そのお薬がお口などから体内に入った後の代謝過程での相互作用です。つまり、体の中に元から備わっている「薬物代謝酵素チトクロームP450(CYP)(お薬の解毒又は活性化をする酵素:体内での化学反応を促進する蛋白質)で代謝され、その後グルタチオン・グルクロン酸・硫酸などで抱合体を作り解毒されます。)また、細胞膜での薬物通過に関連する「P−糖タンパク(PGP)(代謝されたお薬を排泄する運び屋さんのこと:トランスポーター)」が阻害されると、目的とするお薬の効果が強く出たりします。

逆に、薬物代謝酵素が誘導されて(肝細胞で代謝酵素がより多く産生されること)それらの機能が亢進してしまうと、目的とする効果が減弱してしまいます。(代謝されて効果を発揮するようなプロドラックは例外です。)

生体機能を維持するためには細胞内に入ってきた物質を、細胞質内から管腔側へ積極的に排泄する必要があります。でなければ大変なことになりますね。その働きの一つが細胞からの排泄トランスポーターであり、P糖蛋白(P-Glycoprotein:膜蛋白質)が担っております。これは人の様々な臓器、肝臓・胆管・腎臓・小腸・脳の毛細管内皮細胞・妊娠中の胎盤などの細胞膜に存在する蛋白で、薬物の体内動態には深く関与しております。
その他に、MRP(Multidrug Resistance Protein)という輸送蛋白も薬物排泄に関与しており、MRP1(体内に広く分布)やMRP2(肝臓・腎臓・消化管に多い)が知られております。

 

ちなみに、薬を吸収・分布・排泄過程を経て体外へ排出させるような酵素蛋白に関連する遺伝子を、薬物動態遺伝子といいます。
この薬物代謝に関連する酵素は、この他にも数多く存在しますが、その蛋白遺伝子多型の同定・頻度解析がデータベースとして現在進行中です。この情報は、日本人ボランティア1000人のインフォームド・コンセントにより採血されたDNA情報(DNA連結不可により匿名化されている)をもとにされております。このデータベースにより薬物動態関連遺伝子の解析が可能となっているようです。これが将来の医療となるかもしれない(夢のような話ですが)「個の医療」といわれる由縁なのです。遺伝子多型でお薬を匙かげんするなんてことに。


人のDNAの塩基配列は個人個人でわずかにA−G・C−Tの1塩基ペアが置き換わっているそうです。これをスニップ(SNP:Single Nucleotide Polymorphisms)といい、数百万ヵ所あるのでスニップス(SNPs:1塩基多型)となります。このSNPsがお薬の効きやすさ・副作用の出やすさ・病気の治りやすさに関連していると考えられているわけです。


薬物代謝酵素に変異型の遺伝子を持っている人は(これを遺伝的な多型性genetic polymorphismといい、異なる表現型を示す個体が1%以上の頻度であることをいいます。)正常な機能を持つ代謝酵素が産生されない為、代謝が遅れ薬剤の血中濃度が高くなります。この人は良く言えば「薬がよく効く人」とも言えますが、悪く言えば副作用の出る人でもあります。



多型性で、薬物代謝酵素のアレルの変異型がヘテロ接合体の場合には代謝活性は正常人よりやや劣りIntermediate Metabolizer(IM)といい、 ホモ接合体ならばPoor Metabolizer(PM)と呼ばれております。また、代謝活性(代謝能)が通常より高い場合をExtensive Metabolizer(EM)と呼び、CYP2D6に限ってはEMより高いUltrarapid Metabolizer(UM)の存在も確認されております。


このPM、IM、正常人を平均してしまっているのが、現在の薬剤の常用量となってしまっているわけです。だから私にとても良く効く薬はあなたに効くとは限らないのです。


例えば、CYP2C19のPMは、日本人では5人に1人だそうです。(このPMの70%は、CYP2C19*2という変異遺伝子で説明できているそうです。野性型以外のCYPは、・・*1以外のように命名します。)
そしてヘテロ接合体、つまりIMは30〜40%で残りが正常、これが欧米人ですと、CYP2C19のPMは極めて少なく数パーセントだそうです。
CYP2C9のホモ接合体は日本人で2500人に1人、ヘテロ接合体は25人に1人だそうです。
CYP2D6のPMは日本人で1%未満、欧米人では5〜10%いるそうです。
(野性型CYP2D6以外の変異体でPMに関係する変異遺伝子は現在20種類ほど報告されていますが、PM頻度が日本人は低いということですね。)
このようにお薬の効き目や相互作用にはとんでもない人種差が存在していたわけです。


そして、仮にある薬剤が一つのCYP2C19でほとんどの代謝が行われてしまうようだと、そんな遺伝子多型に左右されるお薬は開発中止となり世の中には出て来ないという事になるそうです。


 

 

 

 

 

−参考文献−
薬物相互作用トップ100(医歯薬出版) 訳者代表:菅家 甫子
飲食物・嗜好品と医薬品の相互作用(じほう)
薬局(南山堂) 1999、vol.50 p.2130 千葉 寛
薬局(南山堂) 2001、vol.52 No.2 p.1053
日経ドラッグインフォメーション(日経BP(社)) 2001.3.41号 p26
細胞 増大号 特集チトクロームP450遺伝子多型(ニュー・サイエンス(社)) 2001.11
日経ドラッグインフォメーション(日経BP(社)) 2002.2.52号 p32
医薬ジャーナル(医薬ジャーナル(社)) 2003、vol.39 No.2 p153
Hint de ファーマシー(日経メディカル開発) 2004.7.35号
日経ドラッグインフォメーション(日経BP(社)) 2004.7.81号 p42
Hint de ファーマシー(日経メディカル開発) 2004.9.36号
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